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La ciudad registra a lo largo de su historia dos relocalizaciones y tres asentamientos diferentes. Sus orígenes se remontan al año 1777 cuando e1 Gobernador de la Provincia de Yapeyú, Don Juan de San Martín, creó la estancia Mandisoví, perteneciente a esa jurisdicción. El 16 de noviembre de l810 el General Manuel Belgrano, en un transcurso dc su Campaña al Paraguay, a través de un decreto asigna la propiedad de las tierras a los mandisoveños. En 1847 y tras el devastamiento del pueblo provocado por las invasiones portuguesas, el Gobernador J. J. de Urquiza autoriza su traslado hacia la orilla del Río Uruguay y sugiere como nombre Pueblo de la Federación, en homenaje a la causa federal. Después de ello la ciudad creció y prospero, gracias al ahínco dc sus pobladores, pero su destino sería desaparecer bajo las aguas de la Represa de Salto Grande, que cubrió completamente unas 78.000 hectáreas. Sus propios habitantes mediante un plebiscito popular decidieron la nueva ubicación de la ciudad entre alternativas técnicamente propuestas. La Nueva Federación junto con el poblado de Santa Ana, el que también sufrió las consecuencias de la represa, son los únicos centros urbanos emplazados sobre la ribera del Lago de Salto Grande. Este tercer asentamiento tiene como fecha de inauguración el 25 de marzo de 1979.
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